藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量監(jiān)查的問(wèn)題分析對(duì)策
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發(fā)布時(shí)間：2022/11/28 11:32:47
1.我國(guó)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量要求
我國(guó)對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)控主要從20世紀(jì)90年代開(kāi)始，我國(guó)的法律法規(guī)的制定主要依據(jù)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)( ICH) 頒布的藥物臨床試驗(yàn)國(guó)際通用原 則 ( ICH-GCP) 。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局據(jù)此在2003年實(shí)施了《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》簡(jiǎn)稱GCP，但相比 ICH-GCP 還是存 在一定差距。2015年7月22日，CFDA發(fā)布的《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告( 2015年第117號(hào))》，共列出1622個(gè)受理號(hào)需要進(jìn)行自查。截至8月25 日，申請(qǐng)人提交自查資料的注冊(cè)申請(qǐng)為1094個(gè)，占 67%，而主動(dòng)撤回的注冊(cè)申請(qǐng)317個(gè)，占20%之多，主要原因在于臨床試驗(yàn)質(zhì)量得不到有效控制，試驗(yàn)的真實(shí)性也很難得到保證。這次大規(guī)模的核查工作表明了我國(guó)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量重視的決心。隨后原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年起，公開(kāi)征求《藥 物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》修訂稿意見(jiàn)，并于 2017 年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局正式加入ICH，成為其全球第8個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員。這也表明我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)政策法規(guī)正在努力與國(guó)際接軌，未來(lái)中國(guó)的臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制會(huì)更加嚴(yán)格。而中藥作為我國(guó)特有的醫(yī)藥事業(yè)，也會(huì)逐漸邁入國(guó)際的軌道。
2.監(jiān)查對(duì)于質(zhì)量控制的重要性
隨著我國(guó)加入ICH后，無(wú)論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)際，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)在我國(guó)開(kāi)展。完成一個(gè)高水平的臨床試驗(yàn)，臨床監(jiān)查員( CＲA) 起到了至關(guān)重要的作用。GCP中第7章明確規(guī)定了監(jiān)查員的職責(zé)，并對(duì)監(jiān)查員的資質(zhì)背景有明確的要求，臨床監(jiān)查員應(yīng)有適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷，并經(jīng)過(guò)必要的訓(xùn)練，熟悉藥品管理有關(guān)法規(guī)，熟悉有關(guān)試驗(yàn)藥物的臨床前和臨床方面的信息以及臨床試驗(yàn)方案及其相關(guān)的文件。監(jiān)查員是申辦者和研究者之間溝通的主要橋梁，主要負(fù)責(zé)監(jiān)督和報(bào)告臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況以及核對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性，及時(shí)將問(wèn)題匯總給申辦方，在臨床試驗(yàn)過(guò)程中起到協(xié)調(diào)及管理的作用。
3.臨床試驗(yàn)監(jiān)查過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題
藥物臨床試驗(yàn)的過(guò)程可以簡(jiǎn)單概括為設(shè)計(jì)、實(shí)施和總結(jié)3個(gè)階段。以下筆者總結(jié)臨床監(jiān)查員在藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施的過(guò)程中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，主要指從試驗(yàn)啟動(dòng)到訪視結(jié)束這一研究階段。
3.1 參與人員資質(zhì)及授權(quán)
臨床試驗(yàn)中，關(guān)于參與研究人員的資質(zhì)問(wèn)題，監(jiān)查時(shí)常會(huì)發(fā)現(xiàn)以下幾點(diǎn):①研究者或研究護(hù)士GCP證書(shū)及其他資質(zhì)證書(shū)不全( 如醫(yī)師執(zhí)照和注冊(cè)證等)。②研究者未經(jīng)授權(quán)參與臨床試驗(yàn)。③研究者GCP證書(shū)日期晚于試驗(yàn)授權(quán)日期。④研究者簡(jiǎn)歷不完整等。為了保證試驗(yàn)質(zhì)量，CＲA也同樣需要相關(guān)的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，GCP證書(shū)是必不可少的，還需要醫(yī)學(xué)或藥學(xué)的相關(guān)背景學(xué)歷及臨床試驗(yàn)監(jiān)查經(jīng)驗(yàn)。無(wú)論是研究者還是CＲA，都是決定臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制成敗的關(guān)鍵性人物。
3.2 受試者權(quán)益保護(hù)
在藥物臨床試驗(yàn)的過(guò)程中， 受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。其中知情同意書(shū)是保障受試者權(quán)益的主要措施之一，知情同意需要直接面對(duì)患者或其合法代理人，進(jìn)行充分、有效溝通，并分別留存于相關(guān)人員。監(jiān)查員在監(jiān)查過(guò)程中會(huì)發(fā)現(xiàn)知情同意書(shū)的簽署存在較多問(wèn)題，如以下幾點(diǎn):①受試者首先進(jìn)行篩選期實(shí)驗(yàn)室檢查，合格后再簽署知情同意。②未對(duì)受試者進(jìn)行知情同意，并偽造其簽字。③知情同意書(shū)日期、聯(lián)系方式等填寫(xiě)不完整。④受試者或醫(yī)院未留存知情同意書(shū)等。此外，不良事件(AE)/嚴(yán) 重 不 良 事 件 (SAE) 記錄不完全、處理不妥當(dāng)、沒(méi)有追蹤檢查， 也是監(jiān)查員在監(jiān)查和溯源時(shí)常遇到的問(wèn)題之一，不能及時(shí)把控藥物的安全性和受試者的健康，對(duì)受試者權(quán)益也是一種侵害。
3.3 研究者責(zé)任意識(shí)較弱
充分了解方案是臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行的重要保證之一，在試驗(yàn)監(jiān)查的過(guò)程中，時(shí)常會(huì)遇到研究者對(duì)試驗(yàn)方案理解不透徹，從而導(dǎo)致諸多問(wèn)題的發(fā)生，如:①納入不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者。②方案要求的實(shí)驗(yàn)室檢查并未做完整，主觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)存在遺漏。③未按照方案訪視時(shí)間進(jìn)行隨訪，導(dǎo)致訪視超窗。④在臨床試驗(yàn)中存在許多過(guò)程性文件，從啟動(dòng)會(huì)記錄到受試者的研究病例、篩入選表、鑒認(rèn)代碼表等，都需要及時(shí)填寫(xiě)和保存。部分研究者由于平時(shí)工作繁忙，資料填寫(xiě)不及時(shí)，文件資料到處擺放，監(jiān)查時(shí)常發(fā)現(xiàn)文件資料空缺、丟 失、損壞等各種問(wèn)題。3.4試驗(yàn)藥品的管理 藥物臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)用藥的管理及發(fā)放回收應(yīng)由藥品管理員進(jìn)行，試驗(yàn)用藥是不可以用于試驗(yàn)以外的任何途徑。監(jiān)查時(shí)常見(jiàn)的問(wèn)題有以下幾點(diǎn):①藥物保存環(huán)境不穩(wěn)定，試驗(yàn)中如果遇到醫(yī)院停電、冰箱電源連接中斷或冰箱門(mén)打開(kāi)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，均會(huì)導(dǎo)致藥物保存超溫或超濕度。②存放于沒(méi)有連接溫度記錄儀的冰箱或藥房的藥品，需要藥品管理員每天手動(dòng)記錄溫濕度，但當(dāng)藥品管理員工作繁忙時(shí)，會(huì)出現(xiàn)漏記或沒(méi)有記錄的情況。③藥物管理文件記錄不全或者后補(bǔ)的現(xiàn)象，包括庫(kù)存記錄、發(fā)放回收記錄、處方單等文件。④藥物回收表上的回收數(shù)量和實(shí)際剩余量不一致。⑤試驗(yàn)藥物的包裝未按照方案要求回收等。
3.5 相同問(wèn)題的處理方式不統(tǒng)一
所有的臨床試驗(yàn)都需要嚴(yán)格按照方案執(zhí)行，但大多數(shù)臨床試驗(yàn)過(guò)程中都會(huì)遇到各種各樣的問(wèn)題，甚至經(jīng)常會(huì)遇到方案中沒(méi)有明確說(shuō)明的情況，如用藥依從性或受試者退出標(biāo)準(zhǔn)等，監(jiān)查時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)對(duì)于沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題，同一個(gè)臨床試驗(yàn)的不同試驗(yàn)中心，解決的方式也不相同，不同的解決方法也會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)的結(jié)果出現(xiàn)不同程度的偏差，使得試驗(yàn)的質(zhì)量難以把控。
4.整體性應(yīng)對(duì)策略的探討
藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)復(fù)雜、參與人員較多，遇到的問(wèn)題也各有不同，如果想完成一個(gè)高質(zhì)量的藥物臨床試驗(yàn)，還需從根本上找到解決問(wèn)題的方法，控制試 驗(yàn)質(zhì)量。
4.1 方案設(shè)計(jì)和試驗(yàn)的協(xié)調(diào)統(tǒng)一
藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的合理性是臨床試驗(yàn)中最重要的環(huán)節(jié)之 一，也是控制試驗(yàn)質(zhì)量和決定試驗(yàn)成敗的關(guān)鍵因素之一，一份科學(xué)、合理的試驗(yàn)方案才能有效保證臨床試驗(yàn)準(zhǔn)確、順利開(kāi)展。很多試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題， 部分可能是因?yàn)樵缙诜桨冈O(shè)計(jì)的不合理，導(dǎo)致后期實(shí)施過(guò)程中流程的不順利或是操作的不嚴(yán)謹(jǐn)、不規(guī)范等，這些也是影響試驗(yàn)結(jié)果成敗的關(guān)鍵因素之一。針對(duì)一些方案中沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明的問(wèn)題，監(jiān)查員作為研究者和申辦方之間的主要聯(lián)系人，應(yīng)起到多方溝通的作用，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題盡早向申辦方匯報(bào)，并協(xié)助申辦方找到解決方法，通知各中心的研究者，使得試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題得到統(tǒng)一的解決，從而保證試驗(yàn)的質(zhì)量。對(duì)于大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)中涉及的醫(yī)院、機(jī)構(gòu)和人員均較多，不同的醫(yī)院或研究者對(duì)于試驗(yàn)或方案的理解不盡相同，因此在試驗(yàn)開(kāi)展過(guò)程中容易出現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的情況，如入排標(biāo)準(zhǔn)、AE的判定等，不同的研究者理解也不相同，可能有些研究者認(rèn)為雖然檢查異常，但是在入組標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，就可以納入，但是有些研究者更嚴(yán)謹(jǐn)一些，認(rèn)為雖然符合入組標(biāo)準(zhǔn)，但檢查值異常有意義，可能會(huì)影響試驗(yàn)的進(jìn)展，不同意納入。所以試驗(yàn)開(kāi)始前應(yīng)該分析方案中哪些內(nèi)容或指標(biāo)容易在臨床上出現(xiàn)操作或理解不統(tǒng)一，并著重進(jìn)行討論，制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，避免后期執(zhí)行的過(guò)程中出現(xiàn)問(wèn)題。
4.2 參與試驗(yàn)人員的專業(yè)與資質(zhì)要求
參與試驗(yàn)的人員需有一定專業(yè)知識(shí)背景，并具備相應(yīng)的資質(zhì)。參加試驗(yàn)的人員必須持有GCP證書(shū)，包括研究者、研究護(hù)士、藥品管理員和臨床監(jiān)查員等; 對(duì)于研究者，還需持有相關(guān)專業(yè)資格的執(zhí)業(yè)證書(shū)，藥品管理員需要有藥師資格證書(shū)。對(duì)于沒(méi)有資質(zhì)的人員不能被授權(quán)參與試驗(yàn)，可在考取相關(guān)資質(zhì)后再授權(quán)參加。
4.3 有效的研究培訓(xùn)
除了人員本身的專業(yè)性和經(jīng)驗(yàn)問(wèn)題，對(duì)試驗(yàn)人員的培訓(xùn)也是必不可少的環(huán)節(jié)。常見(jiàn)問(wèn)題中大部分是由于參與者對(duì)試驗(yàn)方案、流程不熟悉所致，如何保證研究者和CＲA準(zhǔn)確的操作和執(zhí)行試驗(yàn)方案成為質(zhì)量控制的關(guān)鍵。定期的有效培訓(xùn)能起到重要作用，但培訓(xùn)不能走馬觀花，只講大概的輪廓，培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)覆蓋試驗(yàn)過(guò)程中所有細(xì)節(jié)和早期預(yù)知的風(fēng)險(xiǎn)，包括過(guò)程文件的記錄、受試者的化驗(yàn)檢查是否遺漏、受試者訪視是否及時(shí)、知情同意書(shū)及各類文件的簽署、AE / SAE的記錄、試驗(yàn)藥物的管理等，在試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)于經(jīng)常出現(xiàn)的問(wèn)題或者方案違背，要根據(jù)相應(yīng)的問(wèn)題重點(diǎn)進(jìn)行培訓(xùn)。定期有效的培訓(xùn)不僅可以保證臨床試驗(yàn)的順利進(jìn)行，研究者能更好完成試驗(yàn)，處理試驗(yàn)過(guò)程中的突發(fā)事件，同樣也是對(duì)受試者權(quán)益的一種保障。
4.4 監(jiān)查計(jì)劃的制定與執(zhí)行
臨床試驗(yàn)監(jiān)查是把控臨床試驗(yàn)質(zhì)量的主要方式，監(jiān)查計(jì)劃制定的合理性也關(guān)乎試驗(yàn)質(zhì)量的高低，包括監(jiān)查頻次、監(jiān)查內(nèi)容、監(jiān)查方式、監(jiān)查質(zhì)量控制計(jì)劃等，監(jiān)查員需要嚴(yán)格按照監(jiān)查計(jì)劃執(zhí)行，定期到各個(gè)中心進(jìn)行質(zhì)量控制，而且監(jiān)查的內(nèi)容要全面、準(zhǔn)確，包括試驗(yàn)資料填寫(xiě)是否正確及試驗(yàn)的真實(shí)性等，需覆蓋臨床試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，如研究者文件夾、溯源、藥品管理和試驗(yàn)資料等文件，并及時(shí)將問(wèn)題匯報(bào)給申辦方和主要研究者，并幫助研究者協(xié)調(diào)解決臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的各種問(wèn)題，從而保證試驗(yàn)順利進(jìn)行。
5.中成藥上市后再評(píng)價(jià)監(jiān)查過(guò)程中的特征性問(wèn)題分析
中藥上市后再評(píng)價(jià)作為藥品上市后再評(píng)價(jià)工作中最主要的一部分，近10年來(lái)逐漸發(fā)展起來(lái)，中成藥上市后再評(píng)價(jià)相比于其他上市前的臨床試驗(yàn)，無(wú)論是從診斷還是治療，都有其自身的特征，發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題也與其他試驗(yàn)不同。中藥上市后再評(píng)價(jià)研究樣本量大、試驗(yàn)中心較多，而且參與的人員較多，試驗(yàn)周 期比較長(zhǎng)，涉及藥品劑型種類相對(duì)較多，因此對(duì)于挑選有資質(zhì)的中心和研究者、藥品的管理等均是中藥上市后再評(píng)價(jià)研究中需重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。首先，醫(yī)院及研究者資質(zhì)問(wèn)題。由于中醫(yī)藥上市后再評(píng)價(jià)研究普遍規(guī)模較大，涉及醫(yī)院和研究者較多，因此很多西醫(yī)的醫(yī)院和研究者也會(huì)參與到試驗(yàn)中。但是由于中醫(yī)診斷屬于多重診斷，需要根據(jù)受試者的整體情況與病證結(jié)合，不同體質(zhì)受試者診斷也各異( 如中醫(yī)證候、舌苔脈象等) ，不同的醫(yī)師 診斷治療的方向也各不相同。在以西醫(yī)為主的醫(yī)院 進(jìn)行中藥上市后再評(píng)價(jià)時(shí)，需要注意醫(yī)院大部分醫(yī) 生接受的學(xué)術(shù)教育多為西醫(yī)學(xué)診斷及方法，對(duì)中醫(yī) 的辨證論治等學(xué)術(shù)方法接觸或?qū)W習(xí)較少，在進(jìn)行中 醫(yī)診斷操作過(guò)程中可能會(huì)有所偏差，并且無(wú)法準(zhǔn)確 進(jìn)行判斷及治療，從而影響研究質(zhì)量。 其次，安慰劑質(zhì)量問(wèn)題。上市后的中藥在種類和劑型上更加多樣。安慰劑是臨床試驗(yàn)中經(jīng)常被用到的對(duì)照藥之一，由于中藥本身具備特殊的氣味、顏 色、形狀等特征，安慰劑的口感、味道和顏色大部分很難模仿，加上其種類劑型的復(fù)雜，也為生產(chǎn)和制作帶來(lái)一定的困難。在雙盲試驗(yàn)過(guò)程中，如果安慰劑未能達(dá)到預(yù)期的效果，盲法就很難進(jìn)行，受試者服藥的過(guò)程中容易存在自然破盲的風(fēng)險(xiǎn)，受試者一旦知道自己服用藥物的真假后，在主觀判斷上會(huì)出現(xiàn)心理偏差，容易對(duì)試驗(yàn)的結(jié)果產(chǎn)生影響。再次，中藥試驗(yàn)藥物的管理。中藥上市后再評(píng)價(jià)試驗(yàn)具有周期較長(zhǎng)、樣本量大等特點(diǎn)，所需要的品數(shù)量也相對(duì)較多，藥品的保存及管理也相對(duì)復(fù)雜， 試驗(yàn)周期過(guò)長(zhǎng)也是導(dǎo)致藥品容易過(guò)期的主要原因之 一。在試驗(yàn)過(guò)程中使用藥品很可能不是同一批次生產(chǎn)，而是分批生產(chǎn)，而由于中藥制作工藝的復(fù)雜，對(duì)于不同生產(chǎn)廠家或不同批次生產(chǎn)的中藥，可能很難達(dá)到完全統(tǒng)一。而且中藥的藥理成分復(fù)雜，包括 糖類、淀粉、脂類、蛋白質(zhì)等物質(zhì)，中藥多由動(dòng)植 物提取制作，部分制劑類型較容易發(fā)霉或引起蟲(chóng)蛀， 因此對(duì)溫濕度及保存時(shí)間等要求比較嚴(yán)格，對(duì)于大量存放此類較難保存的中藥，在藥物管理上也需要投入更大的精力。應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)保存不當(dāng)或藥品過(guò) 期的情況，保證試驗(yàn)過(guò)程中藥品的正常使用。
6.總結(jié)
臨床試驗(yàn)是新藥研發(fā)過(guò)程中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。中成藥上市后再評(píng)價(jià)也是對(duì)上市后的中藥進(jìn)行安全性和有效性再評(píng)判的有力證據(jù)。臨床試驗(yàn)質(zhì)量的高低對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性也起到了決定性作用。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，或多或少會(huì)出現(xiàn)一些問(wèn)題，每個(gè)人都在經(jīng)驗(yàn)中成長(zhǎng)，及時(shí)總結(jié)和整理項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)對(duì)今后臨床試驗(yàn)的開(kāi)展具有較大的參考意義。盡早建立我國(guó)臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制體系，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理，從 而逐漸提高我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，也是當(dāng)前的首要任務(wù)之一。 近幾年國(guó)家和中醫(yī)藥界的專家們對(duì)中成藥上市后再評(píng)價(jià)工作也是非常重視，但由于中藥本身的復(fù)雜性，其成分難以確定，因此中藥研究的進(jìn)展也存在 諸多的困難，國(guó)家也在不斷出臺(tái)相關(guān)的法規(guī)，但目前還尚不完善，盡早建立我國(guó)中成藥上市后再評(píng)價(jià)質(zhì)量控制體系，也是提高我國(guó)中藥上市后再評(píng)價(jià)試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一。 一直以來(lái)，臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制方法都是新藥研發(fā)人員多年以來(lái)所追尋的，越來(lái)越多的人開(kāi)始加入藥物的臨床試驗(yàn)工作中，中藥作為我國(guó)傳統(tǒng)的醫(yī)藥事業(yè)，國(guó)家應(yīng)當(dāng)宣傳鼓勵(lì)更多年輕有為的研究人員投身到中成藥上市后再評(píng)價(jià)事業(yè)中，為我國(guó)的中藥事業(yè)發(fā)展盡一份力。
